دواء السيتيسين (Tabex®/Desmoxan®)

تم استخدام دواء السيتيسين في بعض دول أوروبا الشرقية لمساعدة المدخنين على الإقلاع عن التدخين لفترات طويلة. وهو يعمل كمنشط جزئي لمستقبلات النيكوتين وبالتالي يساعد على تقليل أعراض الانسحاب مع تخفيف المتعة المرتبطة بالسجائر. وعلى الرغم من فعاليته، فإنه لا يزال محظورا في العديد من البلدان حول العالم.

الأصل ومراحل التطور

تم اكتشاف دواء السيتيسين في بداية القرن العشرين من خلال الأبحاث التي أجريت على النباتات التي تحتوي على قلويدات. وقد تمت دراسة هذه المواد الطبيعية منذ فترة طويلة لمعرفة آثارها الدوائية، وخاصة على الجهاز العصبي. تم إجراء أحد التطبيقات الأولى للسيتيسين في بلغاريا، حيث تم تسويقه تحت اسم Tabex® بواسطة مختبر Sopharma منذ الستينيات. يتم استخراج السيتيسين بشكل أساسي من الـ laburnum، وهي شجيرة تُعرف أيضًا باسم الـ Cytisus، والتي تنمو في بعض مناطق أوروبا.

على الرغم من أنه تم استخدامه لعدة عقود في أوروبا الشرقية، إلا أن دواء السيتيسين ظل غير معروف نسبيًا في بقية أنحاء العالم حتى أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين، مما جعله خيارًا جذابًا لمساعدة المدخنين على الإقلاع عن التبغ، إلا أنه تم استخدامه كعازل لمستقبلات النيكوتين. ولكن طغت عليه الأدوية الحديثة والمكلفة مثل البوبروبيون أو الفارينيكلين.

بدأت الدراسات السريرية الدقيقة الأولى لـ دواء السيتيسين في جذب الاهتمام الدولي في العقد الأول من القرن الحالي 2، 3، 4 وأظهرت هذه الدراسات أنه قد يكون فعالًا مثل الفارينيكلين في مساعدة المدخنين على الإقلاع عن التدخين مع الحفاظ على ميزة كونه أرخص سعرا. نظرًا لتكلفته المنخفضة، أصبح دواء السيتيسين خيارًا جذابًا، خاصة في البلدان المتوسطة والمنخفضة الدخل حيث يكون الوصول إلى باقي الادوية أكثر تكلفة.

اليوم، تم الاعتراف بـ دواء السيتيسين Tabex® كبديل أقل تكلفة من الأدوية المعروفة مع توفير فعالية مماثلة للإقلاع عن التدخين.2، 5، 6، 7، 8 وقد سمح هذا الاعتراف بطرحه في أسواق جديدة ويتم الآن إعادة تقييمه في العديد من الدول الغربية ليتم دمجه في استراتيجيات مكافحة التبغ.

مما يتكون دواء السيتيسين؟

عادة ما يتم إعطاء دواء السيتيسين، الذي يعمل على صد مستقبلات النيكوتين، في شكل أقراص لمساعدة المدخنين على الإقلاع عن التدخين. يتم العلاج خلال فترة زمنية قصيرة نسبيًا، عادةً 25 يومًا، مما يجعله خيارًا أسرع من الادوية الاخرى مثل البوبروبيون أو الفارينكلين والتي غالبًا ما تستغرق عدة أشهر حتى يظهر مفعولها. على عكس هذه الأدوية، يقدم دواء السيتيسين برنامجًا علاجيًا مكثفًا مع تقليل الجرعة تدريجيًا بهدف التخلص من عادة التدخين بسرعة وفعالية.

الميزة الرئيسية لـ دواء السيتيسين تكمن في سرعته. في حين أن الأدوية الأخرى المضادة للتدخين قد تتطلب تحضيرًا أطول، فإن دواء السيتيسين يسمح للمدخنين بالبدء في تقليل استهلاك النيكوتين خلال الأسبوع الأول من العلاج وحتى الإقلاع عن التدخين تمامًا خلال هذه الفترة.

طريقة العمل

يعتمد أسلوب عمل دواء السيتيسين Tabex® على تفاعله مع مستقبلات النيكوتين في الدماغ.9، 10، 11 ومن خلال الارتباط بها، فإنه يحاكي جزئيًا تأثيرات النيكوتين، مما يساعد على تخفيف أعراض الانسحاب مثل الرغبة الشديدة في التدخين أو العصبية. بالإضافة إلى ذلك، وعلى عكس النيكوتين، فهو لا يحفز المستقبلات بنفس الطريقة، مما يقلل من المتعة المرتبطة باستهلاك التبغ في حالة حدوث انتكاسة محتملة.

آلية عمل هذا الدواء مشابهة لآلية الفارينيكلين ولكنها تتمتع بميزة كونها أقل قوة، مما يقلل من خطر الآثار الجانبية الخطيرة. من خلال منع عمل النيكوتين جزئيًا، يسمح دواء السيتيسين للجسم بالتأقلم تدريجيًا مع الإدمان من خلال التحكم في الرغبة الشديدة في التدخين.

الجرعة

يكون نظام جرعات دواء السيتيسين مكثفًا في بداية العلاج ثم يتناقص تدريجيًا. يبدأ المدخنون بتناول ما بين 1 و2 ملجم من السيتيسين ست مرات يوميًا على فترات منتظمة. تستمر هذه المرحلة عادة من ثلاثة إلى خمسة أيام، وخلال هذه الفترة لا يزال بإمكانهم التدخين ولكن يجب عليهم الحرص على تقليل استهلاك السجائر.

ومع تقدم العلاج، يقل تكرار الجرعات. ومن الأسبوع الثاني يتم تخفيض الجرعات تدريجياً بالاضافة الى تشجيع المرضى على التوقف عن التدخين تماماً. تستمر دورة العلاج بأكملها حوالي 25 يومًا، وبعد ذلك يجب على المرضى التوقف عن التدخين والتوقف عن تناول الدواء.

يسمح هذا النهج التدريجي بالحفاظ على مستوى من الدعم الدوائي خلال المرحلة الأولية للانسحاب مع تقليل الاعتماد الجسدي على النيكوتين تدريجيًا. إن التخفيض السريع في الجرعة يجعل العلاج مكثفًا ولكن قصيرًا، وهو مناسب بشكل خاص للمدخنين الذين يرغبون في الإقلاع عن التدخين بسرعة. يمكن أيضًا تعديل العلاج وفقًا لادمان المدخن ويمتد إلى ما بعد 25 يومًا.

فعالية دواء السيتيسين

كشفت الدراسات السريرية التي أجريت على مدى العقود الماضية أن دواء السيتيسين هو خيار فعال لمساعدة المدخنين على الإقلاع عن التدخين.2، 3، 7، 12، 13 وقد أظهرت أن تابكس® يضاعف فرص النجاح مقارنة بغياب العلاج، مع معدل الانسحاب أعلى من ذلك الذي لوحظ مع الدواء الوهمي.

بالمقارنة مع الفارينيكلين، أظهر دواء السيتيسين فعالية مماثلة. يعتبر الفارينيكلين، الذي يعمل أيضًا على مستقبلات النيكوتين، هو العلاج الأكثر فعالية للإقلاع عن التدخين. ومع ذلك، أظهرت بعض الدراسات أن السيتيسين يمكن أن يوفر نتائج مماثلة مع تقليل الآثار الجانبية لدى بعض المستخدمين. 5، 7، 14، 15، 16 أحد أسباب هذه الفعالية هو أن دواء السيتيسين يحاكي تأثيرات النيكوتين بينما يمنع في نفس الوقت وصول النيكوتين إلى الجسم. مما يقلل من أعراض الانسحاب والرغبة الشديدة في التدخين.

بعض الدراسات حول دواء السيتيسين

West et al. (2011)2

العنوان: تجربة دواء السيتيسين الخاضعة للتحكم الوهمي للإقلاع عن التدخين

الناشر: مجلة New England Journal الطبية

ملخص: قارنت هذه الدراسة العشوائية دواء السيتيسين مع الدواء الوهمي للمساعدة في الإقلاع عن التدخين لدى 740 مدخنًا. وتمت متابعة المشاركين لمدة 12 شهرًا لتقييم فعالية العلاج.

النتيجة: بعد 12 شهرًا، ظل 8.4% من المشاركين الذين تناولوا السيتيسين ممتنعين عن التدخين، مقارنة بـ 2.4% في مجموعة الدواء الوهمي، مما يدل على فعالية كبيرة.

Walker et al. (2014)3

العنوان: دواء السيتيسين مقابل العلاج ببدائل النيكوتين للإقلاع عن التدخين

الناشر: مجلة New England Journal الطبية

ملخص: قارنت هذه الدراسة العشوائية بين علاجات استبدال السيتيسين والنيكوتين (NRT) لدى 1310 مدخنًا يسعون إلى الإقلاع عن التدخين. وتمت متابعة المشاركين لمدة 6 أشهر بعد العلاج.

النتيجة: كان معدل الامتناع المستمر عن التدخين 22% لمجموعة دواء السيتيسين مقارنة بـ 15% لمجموعة العلاج ببدائل النيكوتين، مما يشير إلى أن سيتيسين أكثر فعالية من العلاجات ببدائل النيكوتين.

Leaviss et al. (2014)5

العنوان: ما هي الفعالية السريرية وفعالية التكلفة للسيتيسين مقارنة بالـ فارينيكلين للإقلاع عن التدخين؟

الناشر: Health Technology Assessment

ملخص: تناولت هذه الدراسة فعالية السيتيسين مقارنة بـ الفارينيكلين والدواء الوهمي في التجارب السريرية. قام الباحثون بتقييم التأثيرات على مدى 6 أشهر.

النتيجة: أثبت السيتيسين فعاليته مثل الفارينيكلين في الإقلاع عن التدخين، مع كونه أقل تكلفة.

Vinnikov et al. (2008)12

العنوان: تجربة عشوائية مزدوجة ومضبوطة بالعلاج الوهمي و دواء اللسيتيسين للإقلاع عن التدخين لدى الأشخاص ذوي الإدمان المتوسط

الناشر: مجلة الإقلاع عن التدخين

ملخص: شملت الدراسة 500 شخص وقارنت دواء السيتيسين مع الدواء الوهمي لمدة 6 أشهر. وتم تقييم المشاركين على قدرتهم على الإقلاع عن التدخين.

النتيجة: أظهرت مجموعة السيتيسين معدل امتناع عن التدخين بنسبة 11%، بينما ظل 4% فقط من المشاركين في مجموعة الدواء الوهمي ممتنعين عن التدخين.

Dogar et al. (2018)13

العنوان: سلامة وفعالية وفعالية السيتيسين من حيث التكلفة في تحقيق الامتناع عن التدخين لدى مرضى السل

الناشر: مجلة الإدمان – Addiction

ملخص: قارنت هذه الدراسة فعالية السيتيسين مقابل العلاج ببدائل النيكوتين لمرضى السل. وتمت متابعة المشاركين لمدة 6 أشهر.

النتيجة: كان معدل الامتناع عن التدخين في مجموعة السيتيسين 31%، وهو أعلى من معدل الامتناع عن العلاج ببدائل النيكوتين (23%).

حدود دواء السيتيسين للإقلاع عن التدخين

على الرغم من أن عقار السيتيسين فعال ويمكن الوصول إليه بتكلفة أقل مقارنة بالأدوية الأخرى مثل الفارينكلين أو البوبروبيون، إلا أنه يطرح العديد من القيود. أحد المخاوف الرئيسية فيما يتعلق باستخدامه هو التكرار المرتفع نسبيًا لبعض الآثار الجانبية، وخاصة اضطرابات الجهاز الهضمي مثل الغثيان والقيء. هذه الأضرار، رغم أنها معتدلة بشكل عام، قد تسبب إزعاجًا كافيًا لبعض المدخنين لوقف العلاج مبكرًا، مما يحد من فعاليته.2، 3، 12، 17، 18

على الرغم من أن الدراسات أثبتت فعالية كبيرة لـ دواء السيتيسين في الإقلاع عن التدخين على المدى القصير، إلا أن مسألة فعاليته على المدى الطويل تظل محل شك. حيث أن معدلات الانتكاس بعد عام واحد أعلى من العلاجات الأخرى مثل الفارينيكلين، مما يشير إلى أن السيتيسين قد يكون أقل فعالية في الحفاظ على الامتناع عن التدخين على المدى الطويل.5، 19، 20، 21، 22 لذلك ينصح بالمزج بينه وبين العلاج السلوكي على سبيل المثال، من أجل زيادة إمكاناته.

كما لم تتم دراسة السيتيسين على نطاق واسع مثل العلاجات الأخرى. وقد تم إجراء غالبية الأبحاث في أوروبا الشرقية وآسيا حيث تم استخدامه لعقود من الزمن، ولكن القليل منه في باقي أنحاء العالم.

أخيرًا، على الرغم من أن التفاعلات الدوائية مع Tabex® معتدلة، إلا أنه لا يزال هناك عدم يقين بشأن استخدامه في المرضى الذين يتلقون علاجات مصاحبة للأمراض المزمنة.23

لماذا تم حظر دواء السيتيسين في العديد من البلدان؟

دواء السيتيسين غير مرخص في جميع البلدان لعدة أسباب، على الرغم من فعاليته المثبتة في الإقلاع عن التدخين.

تم استخدام دواء السيتيسين في المقام الأول في دول أوروبا الشرقية، مثل بلغاريا وبولندا وروسيا، تحت أسماء تجارية مثل تابكس® منذ الستينيات. وعلى الرغم من هذه الحقيقة، فقد ظل غير معروف إلى حد كبير في أوروبا الغربية وفي مناطق أخرى من العالم حتى وقت مبكر أدى هذا الاستخدام المحدود في بعض البلدان إلى تأخير اعتماده والموافقة عليه عالميًا.

نقص الدعم التجاري

وعلى النقيض من أدوية مثل الفارينكلين (Champix®) أو البوبروبيون (Zyban®)، والتي تدعمها شركات الأدوية الكبرى بالوسائل المالية اللازمة للاستثمار في عمليات البحث والترويج والموافقة، فقد تم تصنيع وتوزيع دواء السيتيسين منذ فترة طويلة من قبل شركات أصغر. وقد أدى هذا النقص في الدعم التجاري إلى الحد من قدرته على دخول أسواق أكبر حيث تكون عمليات الموافقة التنظيمية أكثر تكلفة.

عملية موافقة تنظيمية صارمة

يجب أن تتم الموافقة على الأدوية من قبل الهيئات التنظيمية الوطنية، مثل إدارة الغذاء والدواء (FDA) في الولايات المتحدة أو وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) في الاتحاد الأوروبي. وقبل السماح بتسويق الدواء، تطلب هذه الوكالات إجراء تجارب سريرية صارمة على السكان المحليين وباتباع معايير صارمة للغاية. على الرغم من أن دواء السيتيسين أظهر فعاليته في التجارب السريرية، إلا أن الدراسات المقدمة للموافقة عليه في بعض البلدان اعتبرت غير كافية أو لم تستوف بالضرورة معايير الهيئات التنظيمية.

المنافسة مع العلاجات الأخرى

في العديد من البلدان، تهيمن بالفعل على سوق علاج التبغ أدوية شهيرة مثل بدائل النيكوتين (اللصقات والبخاخات وما إلى ذلك) والفارينيكلين والبوبروبيون. ووفقا لبعض الخبراء، فإن السلطات الصحية تفضل تلك العلاجات التي تمت دراستها بشكل جيد بالفعل والمستخدمة على نطاق واسع، وبالتالي تقليل الاهتمام بالموافقة على أدوية جديدة.

انخفاض الطلب من الجمهور و متخصصي الرعاية الصحية

إن الاعتراف المحدود بـ دواء السيتيسين بين المتخصصين في الرعاية الصحية في العديد من البلدان، وخاصة في الدول الغربية، يساهم أيضًا في عدم وجود ضغط للموافقة عليه. إذا لم يكن الأطباء والمرضى على علم بهذا العلاج أو لم يروا فائدته مقارنة بالخيارات الموجودة، فقد تظل طلبات الترخيص نادرة، مما يبطئ الاهتمام التجاري أو المؤسسي بإدخال السيتيسين.

الجمود التنظيمي

كما أن بعض اللوائح التنظيمية تكون أبطأ في الاستجابة للأدلة على فعالية العلاجات الواردة من الخارج، خاصة عندما لا يتم تطوير هذه العلاجات من قبل الشركات المحلية. بمعنى آخر، شكل من أشكال الاحتكار من خلال منع المدخنين في مناطق معينة من الحصول على دواء أثبتت فعاليته إلى حد كبير.

ختاماً

يمثل دواء السيتيسين – Cytisine خيارًا جذابًا بشكل خاص للمدخنين الذين يبحثون عن علاج فعال وبأسعار معقولة للإقلاع عن التدخين. على الرغم من أنه أقل شهرة من العلاجات الدوائية الأخرى مثل الفارينكلين أو البوبروبيون، فقد أثبت دواء السيتيسين فعاليته من خلال العديد من الدراسات السريرية، مع نتائج مماثلة لتلك الخاصة بالعلاجات الأكثر تكلفة. تساعد آلية عمله، التي تحاكي النيكوتين جزئيًا عن طريق الارتباط بمستقبلات النيكوتين في الدماغ، على تقليل أعراض الانسحاب والرغبة الشديدة مع تقليل الاعتماد الجسدي على النيكوتين تدريجيًا.

إحدى المزايا الرئيسية لـ دواء السيتيسين Desmoxan® هي تكلفته المنخفضة، مما يجعله خيارًا مفضلاً في المناطق التي قد تكون فيها علاجات الإقلاع عن التدخين أكثر تكلفة. وهذا أيضًا أحد الأسباب الرئيسية لاستخدام العلاج بشكل خاص في البلدان المنخفضة والمتوسطة الدخل.

الآثار الجانبية الخطيرة نادرة، ويبلغ معظم المستخدمين عن آثار جانبية طفيفة مثل الصداع أو صعوبة النوم، والتي عادة ما يتم تحملها بشكل جيد. على عكس الفارينيكلين، الذي ارتبط بآثار جانبية نفسية حادة لدى بعض المرضى، غالبًا ما يُنظر إلى السيتيسين على أنه خيار أكثر أمانًا، خاصة بالنسبة للمدخنين الذين لديهم تاريخ من الاضطرابات النفسية.

سرعة العلاج هي إحدى المزايا العديدة لـ دواء السيتيسين. على عكس البوبروبيون أو الفارينيكلين، اللذين يتطلبان فترات طويلة من العلاج، فإن دواء السيتيسين يقدم علاجًا قصيرًا يزيد قليلاً عن ثلاثة أسابيع. تعتبر مدة العلاج الأقصر هذه بالإضافة إلى المعالجة السريعة لأعراض الانسحاب مناسبة بشكل خاص للمدخنين الذين يبحثون عن حل فوري وسريع. يمكن أن يساعد العلاج خلال هذه الفترة القصيرة أيضًا في الحفاظ على تحفيز المدخنين الذين يمكنهم بعد ذلك رؤية نتائج جهودهم بسرعة.

بالإضافة إلى فعاليته، يمكن استخدام دواء السيتيسين مع وسائل مساعدة أخرى للإقلاع عن التدخين مثل بدائل النيكوتين أو الدعم السلوكي. المرونة التي تسمح بتكييف العلاج مع الاحتياجات الفردية لكل مدخن والتي تزيد من فرص الإقلاع عن التدخين.

ولذلك يثبت دواء السيتيسين أنه خيار علاجي كامل ومفيد للمدخنين، والذي يوفر التوازن الأمثل بين الفعالية والسلامة والتكلفة. إن طريقة عمله تجعله مفيدًا بشكل خاص للأشخاص الذين فشلوا بالفعل في استخدام بدائل النيكوتين أو لأولئك الذين يفضلون العلاج بدون النيكوتين.

الطرق الاخرى لـلاقلاع عن التدخين

المصادر :

¹ Wynder, E. L., & Graham, E. A. (1950). Tobacco smoking as a possible etiologic factor in bronchiogenic carcinoma: A study of six hundred and eighty-four proved cases. Journal of the American Medical Association, 143(4), 329–336. https://doi.org/10.1001/jama.1950.02910390001001

² Gritz, E. R., Carr, C. R., & Marcus, A. C. (1991). The tobacco withdrawal syndrome in unaided quitters. British Journal of Addiction, 86(1), 57-69. https://doi.org/10.1111/j.1360-0443.1991.tb02629.x

³ Hughes, J. R. (1992). Tobacco withdrawal in self-quitters. Journal of Consulting and Clinical Psychology, 60(5), 689-697. https://doi.org/10.1037/0022-006X.60.5.689

⁴ Cummings, K. M., Giovino, G., Jaén, C. R., & Emrich, L. J. (1985). Reports of smoking withdrawal symptoms over a 21-day period of abstinence. Addictive Behaviors, 10(4), 373-381. https://doi.org/10.1016/0306-4603(85)90034-6

⁵ Cohen, S., Lichtenstein, E., Prochaska, J. O., Rossi, J. S., Gritz, E. R., Carr, C. R., Orleans, C. T., Schoenbach, V. J., Biener, L., & Abrams, D. B. (1989). Debunking myths about self-quitting: Evidence from 10 prospective studies of persons who attempt to quit smoking by themselves. American Psychologist, 44(11), 1355-1365. https://doi.org/10.1037/0003-066X.44.11.1355

⁶ Kawazoe, S., & Shinkai, T. (2015). Nicotine dependence. Nihon Rinsho. Japanese Journal of Clinical Medicine, 73(9), 1516-1521. https://doi.org/10.1007/978-3-642-16483-5_4082

⁷ Green, S. H., Bayer, R., & Fairchild, A. L. (2016). Evidence, policy, and e-cigarettes—Will England reframe the debate? The New England Journal of Medicine, 374(14), 1301-1303. https://doi.org/10.1056/NEJMp1601154

⁸ Hartmann-Boyce J, McRobbie H, Lindson N, Bullen C, Begh R, Theodoulou A, Notley C, Rigotti NA, Turner T, Butler AR, Hajek P. Electronic cigarettes for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020, Issue 10. Art. No.: CD010216. https://doi.org/10.1002/14651858.CD010216.pub4

⁹ Foulds, J., Ramström, L., Burke, M., & Fagerström, K. (2003). Effect of smokeless tobacco (snus) on smoking and public health in Sweden. Tobacco Control, 12(4), 349–359. https://doi.org/10.1136/tc.12.4.349

¹⁰ Ramström, L., & Foulds, J. (2006). Role of snus in initiation and cessation of tobacco smoking in Sweden. Tobacco Control, 15(3), 210–214. https://doi.org/10.1136/tc.2005.014969

¹¹ Kopperud, S. E., Ansteinsson, V., Mdala, I., Becher, R., & Valen, H. (2023). Oral lesions associated with daily use of snus, a moist smokeless tobacco product. A cross-sectional study among Norwegian adolescents. Acta Odontologica Scandinavica, 1-6. https://doi.org/10.1080/00016357.2023.2178502

¹² Azzopardi, D., Liu, C., & Murphy, J. J. (2021). Chemical characterization of tobacco-free “modern” oral nicotine pouches and their position on the toxicant and risk continuums. Drug and Chemical Toxicology, 45(3), 2246-2254. https://doi.org/10.1080/01480545.2021.1925691

¹³ Salokannel, M., & Ollila, E. (2021). Snus and snus-like nicotine products moving across Nordic borders: Can laws protect young people? Nordisk Alkohol- & Narkotikatidskrift (NAT), 38, 540-554. https://doi.org/10.1177/1455072521995704

¹⁴ Simonavicius, E., McNeill, A., Shahab, L., & Brose, L. (2018). Heat-not-burn tobacco products: a systematic literature review. Tobacco Control, 28(5), 582-594. https://doi.org/10.1136/tobaccocontrol-2018-054419

¹⁵ Leigh, N. J., Tran, P. L., O’Connor, R., & Goniewicz, M. (2018). Cytotoxic effects of heated tobacco products (HTP) on human bronchial epithelial cells. Tobacco Control, 27(Suppl 1), s26-s29. https://tobaccocontrol.bmj.com/content/27/Suppl_1/s26

¹⁶ Dusautoir, R., Zarcone, G., Verriele, M., Garçon, G., Fronval, I., Beauval, N., Allorge, D., Riffault, V., Locoge, N., Lo-Guidice, J., & Anthérieu, S. (2020). Comparison of the chemical composition of aerosols from heated tobacco products, electronic cigarettes, and tobacco cigarettes and their toxic impacts on human bronchial epithelial BEAS-2B cells. Journal of Hazardous Materials, 401, 123417. https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2020.123417

¹⁷ Majek, P., Jankowski, M., & Brożek, G. (2023). Acute health effects of heated tobacco products: comparative analysis with traditional cigarettes and electronic cigarettes in young adults. ERJ Open Research, 9, 00595-2022. https://doi.org/10.1183/23120541.00595-2022

¹⁸ Tønnesen, P., Paoletti, P., Gustavsson, G., Russell, M. A., Saracci, R., Gulsvik, A., Rijcken, B., & Sawe, U. (1999). Higher dosage nicotine patches increase one-year smoking cessation rates: Results from the European CEASE trial. European Respiratory Journal, 13(2), 238-246. https://doi.org/10.1034/j.1399-3003.1999.13b04.x

¹⁹ Ferguson, S. G., Gitchell, J. G., Shiffman, S., & Sembower, M. (2009). Prediction of abstinence at 10 weeks based on smoking status at 2 weeks during a quit attempt: Secondary analysis of two parallel, 10-week, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trials of 21-mg nicotine patch in adult smokers. Clinical Therapeutics, 31(9), 1957-1965. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2009.08.029

²⁰ Burke, P., Chivers, A., Clements, J., Dawes, M., Eastwood, I., Ebbs, D., Godlee, R., Harrington, R., Kearley, K., Maclennan, N., Mant, D., Murray, J., Nichols, M., Oss, H. V., Stern, D., Stevens, R., Thurston, D., Wilson, R., & Wood, S. (1993). Effectiveness of a nicotine patch in helping people stop smoking: Results of a randomised trial in general practice. British Medical Journal, 306, 1304-1308. https://doi.org/10.1136/bmj.306.6888.1304

²¹ Hughes, J., Hatsukami, D., Pickens, R., Krahn, D., Malin, S., & Luknic, A. (1984). Effect of nicotine on the tobacco withdrawal syndrome. Psychopharmacology, 83(1), 82-87. https://doi.org/10.1007/BF00427428

²² West, R., & Shiffman, S. (2001). Effect of oral nicotine dosing forms on cigarette withdrawal symptoms and craving: A systematic review. Psychopharmacology, 155(2), 115-122. https://doi.org/10.1007/s002130100712

²³ Hatsukami, D., McBride, C., Pirie, P., Hellerstedt, W., & Lando, H. (1991). Effects of nicotine gum on prevalence and severity of withdrawal in female cigarette smokers. Journal of Substance Abuse, 3(4), 427-440. https://doi.org/10.1016/S0899-3289(10)80024-0

²⁴ Shiffman, S. (2008). Effect of nicotine lozenges on affective smoking withdrawal symptoms: secondary analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Clinical Therapeutics, 30(8), 1461-1475. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2008.07.019

²⁵ Kotlyar, M., Lindgren, B., Vuchetich, J., Le, C., Mills, A. M., Amiot, E., & Hatsukami, D. (2017). Timing of nicotine lozenge administration to minimize trigger induced craving and withdrawal symptoms. Addictive Behaviors, 71, 18-24. https://doi.org/10.1016/j.addbeh.2017.02.018

²⁶ Ebbert, J. O., Severson, H. H., Croghan, I. T., Danaher, B. G., & Schroeder, D. R. (2009). A randomized clinical trial of nicotine lozenge for smokeless tobacco use. Nicotine & Tobacco Research, 11(12), 1415-1423. https://doi.org/10.1093/ntr/ntp154

²⁷ Schneider, N. G., Olmstead, R., Nilsson, F., & Franzon, M. (1996). Efficacy of a nicotine inhaler in smoking cessation: a double-blind, placebo-controlled trial. Addiction, 91(9), 1293-1306.

²⁸ Hjalmarson, A., Nilsson, F., Sjöström, L., & Wiklund, O. (1997). The nicotine inhaler in smoking cessation. Archives of Internal Medicine, 157(15), 1721-1728. https://doi.org/10.1001/archinte.1997.00440360143016

²⁹ Bohadana, A., Nilsson, F., Rasmussen, T., & Martinet, Y. (2000). Nicotine inhaler and nicotine patch as a combination therapy for smoking cessation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Archives of Internal Medicine, 160(20), 3128-3134. https://doi.org/10.1001/archinte.160.20.3128

³⁰ Hjalmarson, A., Franzon, M., Westin, Å., & Wiklund, O. (1994). Effect of nicotine nasal spray on smoking cessation. A randomized, placebo-controlled, double-blind study. Archives of Internal Medicine, 154(22), 2567-2572. https://doi.org/10.1001/archinte.1994.00420220059007

³¹ Sutherland, G., Stapleton, J., Russell, M. A. H., Jarvis, M., Hajek, P., Belcher, M., & Feyerabend, C. (1992). Randomised controlled trial of nasal nicotine spray in smoking cessation. The Lancet, 340(8815), 324-329. https://doi.org/10.1016/0140-6736(92)91403-U

³² Nides, M., Danielsson, T., Saunders, F., Perfekt, R., Kapikian, R., Solla, J., Leischow, S., & Myers, A. E. (2018). Efficacy and safety of a nicotine mouth spray for smoking cessation; a randomized, multicenter, controlled study in a naturalistic setting. Nicotine & Tobacco Research. https://doi.org/10.1093/ntr/nty246

³³ Hind, D., Tappenden, P., Peters, J., & Kenjegalieva, K. (2009). Varenicline in the management of smoking cessation: a single technology appraisal. Health Technology Assessment, 13(Suppl 2), 9-13. https://doi.org/10.3310/hta13suppl2/02

³⁴ Jorenby, D. E., Hays, J. T., Rigotti, N. A., Azoulay, S., Watsky, E. J., Williams, K. E., Billing, C. B., Gong, J., & Reeves, K. R. (2006). Efficacy of varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA, 296(1), 56-63. https://doi.org/10.1001/jama.296.1.56

³⁵ Hayford, K. E., Patten, C. A., Rummans, T. A., Schroeder, D. R., Offord, K. P., Croghan, I. T., Glover, E. D., Sachs, D. P., & Hurt, R. D. (1999). Efficacy of bupropion for smoking cessation in smokers with a former history of major depression or alcoholism. The British Journal of Psychiatry, 174(2), 173-178. https://doi.org/10.1192/BJP.174.2.173

³⁶ Hurt, R. D., Sachs, D. P., Glover, E. D., Offord, K. P., Johnston, J. A., Dale, L. C., Khayrallah, M. A., Schroeder, D. R., Glover, P. N., Sullivan, C. R., Croghan, I. T., & Sullivan, P. M. (1997). A comparison of sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation. The New England Journal of Medicine, 337(17), 1195-1202. https://doi.org/10.1097/00008483-199803000-00010

³⁷ Aubin, H., Lebargy, F., Berlin, I., Bidaut-Mazel, C., Chemali-Hudry, J., & Lagrue, G. (2004). Efficacy of bupropion and predictors of successful outcome in a sample of French smokers: a randomized placebo-controlled trial. Addiction, 99(9), 1206-1218. https://doi.org/10.1111/J.1360-0443.2004.00814.X

³⁸ West, R., Zatónski, W., Cedzyńska, M., Lewandowska, D., Pazik, J., Aveyard, P., & Stapleton, J. (2011). Placebo-controlled trial of cytisine for smoking cessation. The New England Journal of Medicine, 365(13), 1193-1200. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1102035

³⁹ Hajek, P., McRobbie, H., & Myers, K. (2013). Efficacy of cytisine in helping smokers quit: systematic review and meta-analysis. Thorax, 68(11), 1037-1042. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2012-203035

⁴⁰ Walker, N., Howe, C., Glover, M., McRobbie, H., Barnes, J., Nosa, V., Parag, V., Bassett, B., & Bullen, C. (2014). Cytisine versus nicotine for smoking cessation. The New England Journal of Medicine, 371(25), 2353-2362. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1407764

⁴¹ Killen, J. D., Fortmann, S. P., Schatzberg, A. F., Arredondo, C., Murphy, G. M., Hayward, C., Celio, M., Cromp, D., Fong, D., & Pandurangi, M. (2008). Extended cognitive behavior therapy for cigarette smoking cessation. Addiction, 103(8), 1381-1390. https://doi.org/10.1111/j.1360-0443.2008.02273.x

⁴² Kapson, H. S., & Haaga, D. A. F. (2010). Depression vulnerability moderates the effects of cognitive behavior therapy in a randomized controlled trial for smoking cessation. Behavior Therapy, 41(4), 447-460. https://doi.org/10.1016/j.beth.2009.10.001

⁴³ Possenti, I., Scala, M., Lugo, A., Clancy, L., Keogan, S., & Gallus, S. (2023). The effectiveness of Allen Carr’s method for smoking cessation: A systematic review. Tobacco Prevention & Cessation, 9. https://doi.org/10.18332/tpc/172314

⁴⁴ Wood, K., Albery, I., Moss, A., White, S., & Frings, D. (2017). Study protocol for a randomised controlled trial of Allen Carr’s Easyway programme versus Lambeth and Southwark NHS for smoking cessation. BMJ Open, 7, e016867. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2017-016867

⁴⁵ Dijkstra, A., Zuidema, R., Vos, D., & van Kalken, M. (2014). The effectiveness of the Allen Carr smoking cessation training in companies tested in a quasi-experimental design. BMC Public Health, 14, 952. https://doi.org/10.1186/1471-2458-14-952

⁴⁶ Dickson-Spillmann, M., Haug, S., & Schaub, M. (2013). Group hypnosis vs. relaxation for smoking cessation in adults: A cluster-randomised controlled trial. BMC Public Health, 13, 1227. https://doi.org/10.1186/1471-2458-13-1227

⁴⁷ Barnes, J., Dong, C., McRobbie, H., Walker, N., Mehta, M., & Stead, L. (2010). Hypnotherapy for smoking cessation. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 10, CD001008. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001008.pub2

⁴⁸ Lynn, S. J., Green, J. P., Accardi, M., & Cleere, C. (2010). Hypnosis and smoking cessation: The state of the science. American Journal of Clinical Hypnosis, 52(3), 177-181. https://doi.org/10.1080/00029157.2010.10401717

⁴⁹ Spiegel, D., Frischholz, E. J., Fleiss, J. L., & Spiegel, H. (1993). Predictors of smoking abstinence following a single-session restructuring intervention with self-hypnosis. American Journal of Psychiatry, 150(7), 1090-1097. https://doi.org/10.1176/ajp.150.7.1090

⁵⁰ Tahiri, M., Mottillo, S., Joseph, L., Pilote, L., & Eisenberg, M. J. (2012). Alternative smoking cessation aids: A meta-analysis of randomized controlled trials. The American Journal of Medicine, 125(6), 576-584. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2011.09.028

⁵¹ Ashenden, R., Silagy, C., Lodge, M., & Fowler, G. (1997). A meta-analysis of the effectiveness of acupuncture in smoking cessation. Drug and Alcohol Review, 16(1), 33-40. https://doi.org/10.1080/09595239700186311

⁵² White, A., Rampes, H., Liu, J. P., Stead, L., & Campbell, J. (2014). Acupuncture and related interventions for smoking cessation. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2014(1), CD000009. https://doi.org/10.1002/14651858.CD000009.pub4

⁵³ Cai, C. Y., Changxin, Z., Ung, W., Lei, Z., & Kean, L. S. (2000). Laser acupuncture for adolescent smokers–a randomized double-blind controlled trial. The American Journal of Chinese Medicine, 28(3-4), 443-449. https://doi.org/10.1142/S0192415X00000520

⁵⁴ White, A., Rampes, H., & Ernst, E. (2002). Acupuncture for smoking cessation. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2, CD000009. https://doi.org/10.1002/14651858.CD000009

⁵⁵ White, A., Rampes, H., Liu, J. P., Stead, L., & Campbell, J. L. (2011). Acupuncture and related interventions for smoking cessation. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2011(1), CD000009. https://doi.org/10.1002/14651858.CD000009.pub3